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恒瑞医药君实生物回应上交所问询函 其研发实力究竟成色几何?

2020-11-13 13:43:52股市新闻
恒瑞医药君实生物回应上交所问询函,其研发实力究竟成色几何?编辑 | 许悦国内知名创新药企君实生物11月12日遭上交所发问询函。起因为有自媒体发文质疑君实生物核心产品PD-1特瑞普利单抗(拓益),并认为公司在研发团队、与礼来的中和抗体(JS 016)合作等方面存在问。君实生物为首家“H+A”股的生物医药企业,此前已在港股上市,今年7月又在科创板IPO。上交所在

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君实生物回应上交所问询函,其研发实力究竟成色几何?

编辑 | 许悦

国内知名创新药企君实生物11月12日遭上交所发问询函。起因为有自媒体发文质疑君实生物核心产品PD-1特瑞普利单抗(拓益),并认为公司在研发团队、与礼来的中和抗体(JS 016)合作等方面存在问。君实生物为首家“H+A”股的生物医药企业,此前已在港股上市,今年7月又在科创板IPO。上交所在12日晚间对君实生物发出问询函,要求公司对相关问题进行解释。

11月13日早间,君实生物方面发布港股公告与公司声明,对特瑞普利单抗安全性问题、新冠中和抗体的临床试验进展等问题进行回应,君实生物表示:相关自媒体文章内容全面违背客观事实,给公司造成严重负面影响,损害了公司的名誉。公司将保留通过法律手段追责的权利。

君实生物是谁

君实生物是国内知名的创新药企,公司成立于2012年,总部位于上海,目前在上海、苏州、美国旧金山和马里兰建有四个研发中心,在苏州吴江和上海临港设立两个单克隆抗体生产基地。2015年君实生物在新三板挂牌,2018年在港交所上市,2020年在上交所科创板上市。

不过,君实生物创始人陈博在2015年其便逐步退出了君实生物,2016年辞任君实生物首席科学家。目前君实生物的控股股东与实际控制人为熊凤祥、熊俊父子,熊俊曾任中经开南京证券营业部业务经理、曾担任2年多国联基金管理公司(现在名为“中海基金”)研究员及基金经理助理,2007年2月即开始担任上海宝盈执行董事。

从履历中不难看出,熊凤祥、熊俊二人并无生物医药背景,但君实生物CEO李宁及其高管团队大多具有海外留学及跨国药企工作背景,如公司副总经理姚盛师从“PD-1之父”华人科学家陈列平,而陈列平本人也在君实生物任职独立非执行董事职务。

君实生物被质疑的首先是其核心产品JS001抗PD-1抗体特瑞普利单抗(拓益),抗PD-1抗体是目前国内乃至全球最热门的新药研发靶点,是一种具有广谱性质的肿瘤免疫疗法。特瑞普利单抗在2015年获得原国家食药监局批准,成为第一个由中国公司研发的获得临床批准的抗PD-1单抗,并在2018年获得国家药监局有条件批准上市用于治疗黑色素瘤,为第一个获批上市的国产抗PD-1单抗。

今年君实生物在科创板上市后,市值一度突破千亿,除了特瑞普利单抗外,君实生物的研发管线上还包括有阿达木单抗、PCSK9、BTLA、PD-L1、CTLA-4和TIGIT等多个全球热门药物研发靶点候选品种。

公开核心品种安全性数据

在特瑞普利单抗的安全性问题上,如其技术评审的文件显示,特瑞普利单抗“既没有完成肝损害患者试验、也没有完成肾损害患者试验,其所有不良反应发生率为 97.7%。有15.6%的患者因为不良反应而永久停药。”

君实生物则在公告中列举了几个国产抗PD-1单抗的同类数据,数据显示信达生物抗PD-1单抗信迪利单抗所有不良反应发生率为99%,恒瑞医药抗PD-1单抗卡瑞利珠单抗所有不良反应发生率为100%。

实际上,药品不良反应在临床上被分为多个等级,如一、二级不良反应为常见的轻度不良反应,如发热、疼痛等,一般在停药或者采取相应治疗后可以得到缓解,真正值得注意的为三级及以上的严重不良反应(SAE),而并非所有不良反应发生率,如恒瑞医药的卡瑞利珠单抗相当多的使用者会出现血管瘤副作用,在业内引发广泛争议,但该副作用并未被定为三级及以上的严重不良反应,最终也得以获批上市。

对于强效的抗肿瘤药物来说,无论是化药还是生物药,其发生不良反应几乎都是不可避免的,但对于几乎无药可治的晚期肿瘤病人,其面对的是近在眼前的死亡威胁。

而君实生物公告显示,特瑞普利单抗的三级及以上不良反应发生率为28.9%,信迪利单抗为33.3%、卡瑞利珠单抗则为26.7%。君实生物称,在接受特瑞普利单抗单药治疗或联合治疗的患者中未出现已知PD-1不良反应外新的安全性信号。

实际上,国内的PD-1研发企业基本都采取先做小适应症争取尽快上市的研发策略,不仅是君实生物,包括信达生物、恒瑞医药等均为完成二期临床试验后获得有条件批准上市,即药监部门会要求其在上市后补充进行三期临床试验,并现有试验中的一些问题进行继续研究,这也是为了实现国产品种的尽快上市,降低PD-1高昂的(进口)市场价格,提高国内患者可及性。

特瑞普利单抗作为国内第一个获批上市的国产抗PD-1单抗,也表明了药监部门对其的认可。当前,药品审评实行的为终身追责制,而特瑞普利单抗在上市后也被纳入多个癌种的诊疗规范,今年前三季度销售破10亿元,也表明了医学界临床专家对其的认可。特瑞普利单抗在2018年底上市时,其定价比进口的“K药”“O药”相比大幅降价,目前在患者援助项目后,一年的治疗费在10万元上下,而进口产品则需要60万一年。

君实生物公告中数据显示,在黑色素瘤的疗效上,特瑞普利单抗客观缓解率为17.3%,进口的默沙东帕博利珠单抗为16.7%,疾病控制率上特瑞普利单抗为57.5%帕博利珠单抗为38.2%,中位生存期特瑞普利单抗为22.2月帕博利珠单抗为12.1月,12个月总生存率特瑞普利单抗为67.3%帕博利珠单抗为50.6%。

君实生物还表示,公司目前还开展了超过三十项特瑞普利单抗的1-3期临床试验,在多种瘤种中临床表现优异。如在肝内胆管癌的联合治疗中获得了80%的客观缓解率和93.3%的疾病控制率,为已报道同类产品数据中最优,多项临床数据全部都发布于国内和国际一流学术会议和期刊,特瑞普利单抗在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤治疗领域获得美国FDA授予的3项孤儿药认定。特瑞普利单抗治疗鼻咽癌获得了美国FDA授予的突破性疗法认定,也是中国第一个获得美国FDA突破性疗法认定的自主研发抗PD-1单抗。

新冠中和抗体海外试验未暂停

除了PD-1外,君实生物另一备受关注的产品为其新冠中和抗体JS016,今年年初新冠肺炎疫情开始后,中国科学院微生物研究所自1月起从多位新冠肺炎患者体内筛选获得该新冠中和抗体,并完成临床前研究,3月份时君实生物与中国科学院微生物研究所签订合作协议,共同开发生产新型冠状病毒中和抗体,由君实生物进行后续的大规模生产制备。

今年5月,跨国制药巨头礼来制药宣布与君实生物在新冠中和抗体上达成合作,君实生物授予礼来在大中华区以外地区进行上述中和抗体的临床开发、生产和商业化的独占许可。君实生物将持有大中华区的所有权利。礼来将向君实生物支付1000万美元首付款,并在每一款君实生物新冠抗体(单用或组合)达到规定的里程碑事件后,向君实生物支付最高2.45亿美元里程碑款,外加产品销售净额两位数百分比的销售分成。

今年6月,由复旦大学附属华山医院的张菁教授和张文宏教授牵头的JS016国内一期临床试验正式开始,礼来主导的美国临床试验也在此后开展。

君实生物回应称,截至目前,JS016已顺利完成中国、美国2项健康受试者I期研究。在国内,由公司发起的一项在新冠病毒感染者中评价JS016初步临床疗效和安全性的国际多中心Ib/II临床研究正在进行。同时,JS016也正在美国开展1项由礼来制药发起的联合LY-CoV555的II期研究(BLAZE-1,NCT04427501),礼来制药于2020年10月7日公布该联合治疗期中分析结果,取得了显著的疗效和安全性数据。联合疗法期中结果显示,在降低病毒载量、减轻症状及降低和冠状病毒相关的住院及急诊治疗方面均显示出显著的疗效,全部达到预设的NCT04427501临床主要和次要终点,礼来制药计划于11月提交紧急用药申请。

也就是说,JS016在美国并未如自媒体所言的那样被暂停临床试验。实际上君实生物在此前也曾发布说明称,礼来被暂停的ACTIV-3是一项在COVID-19患者中开展的评估LY-CoV555(礼来拥有的另一款新冠中和抗体)联合标准治疗(瑞德西韦)对比安慰剂联合标准治疗(瑞德西韦)的III期临床试验。该研究不涉及君实生物新冠中和抗体JS016。

礼来在JS016尚未进入临床情况下便购买其海外权益,即便是抛开新冠疫情的特殊时期,这在医药业内也是常见的一桩药品管线授权交易——一款新药随着其临床进度不断深入,如果数据良好,其商业价格也会随之水涨船高,购买难度也会加大。而目前,JS016在海外的临床试验中已经显示出了对新冠病毒良好的抑制作用,礼来提前判断有助于它以更低代价达成交易。

在新冠疫情特殊时期,中美两国的药监部门均开设了应对疫情的特殊审评通道,各项新冠相关的应急产品审评速度都大大加快了。快速走向临床是企业的药政注册与监管部门在疫情之中的特殊应对,实际上比78天更快的例子并不少见,如吉利德的瑞德西韦今年2月5日在武汉启动临床试验,距离新冠疫情爆发也仅仅刚过一个月。

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